Cyrillus Gustave Emile Buysse werd geboren te Nevele (Oost-Vlaanderen) op 20 september 1859.
Zijn vader, Ludovicus Buysse (1830-1901) is op dat moment stijfselfabrikant. Zijn moeder, Maria Paulina Loveling (1832-1909) is de oudere zuster van de schrijfsters Rosalie (1834-1875) en Virginie Loveling (1836-1923). Grootmoeder langs moederszijde is Marie Comparé (1791-1879), die vóór haar huwelijk met Herman Anton Loveling (1806-1846) getrouwd was geweest met Jacques Fredericq (1778-1824). Ze schonk hem zes kinderen onder wie verscheidene een vooraanstaande rol zouden spelen in het maatschappelijke en intellectuele leven.
Na Cyriel Buysse werden in het gezin nog geboren: Arthur Buysse (1864-1926), later liberaal volksvertegenwoordiger en Alice Buysse (1868-1963), later liberaal gemeenteraadslid in Gent en voorzitster van de Koninklijke Maatschappij voor Dierenbescherming.
De fabriek van vader L. Buysse werd in 1865 uitgebreid en werd een gespecialiseerde cichoreifabriek. Zoon Cyriel was bestemd om zijn vader op te volgen in het bedrijf. Hij volgde lager en middelbaar onderwijs (Stedelijk, thans Koninklijk Atheneum, beroepsafdeling) in Gent, maar voltooide zijn studies niet. Hij werd vanaf de zomer van 1875 tewerkgesteld in de fabriek van zijn vader. In 1878 werd hij bediende van de burgerlijke stand te Nevele, wat hem inspireerde tot zijn eerste, officieuze debuut, de satirische “Verslagen over de Gemeenteraad te Nevele” (verspreid op gestencilde bladen, 1885). In zijn literaire ambities wordt hij gedwarsboomd door zijn vader, maar gesteund door zijn moeder en zijn tante Virginie Loveling. Zijn vader stuurde hem in de herfst van 1886 “voor zaken” naar Amerika. De reis zou nog door verschillende andere gevolgd worden, telkens met de bedoeling een cichoreifabriek in de V.S. te vestigen, wat mislukte. Alles samen verbleef hij er drie jaar. De Amerikaanse reiservaringen vormden vanaf 1888 een belangrijke inspiratiebron voor zijn werk en leverden nog het grondmotief van zijn laatste roman: Twee werelden.
Met de publicatie van de naturalistische novelle “De biezenstekker” in De nieuwe gids (juni 1890, vestigde hij voorgoed zijn reputatie als schrijver. Hij werd redactielid van Van Nu en Straks, Eerste Reeks (1893-1894). Aan de Nieuwe Reeks (1896-1901) heeft hij echter niet meer meegewerkt: hij kon de schulden van de eerste reeks niet mee vereffenen (zijn vader had hem “de vivres gecoupeerd”) en op 1 oktober 1896 was hij in het huwelijk getreden met de Haagse weduwe Nelly Tromp-Dyserinck, waarna het echtpaar zich vestigde in Den Haag, Laan van Meerdervoort 11. In 1887 zorgde het vinnig polemische stuk over “Flamingantisme en Flaminganten” voor een tijdelijke breuk met de literaire vrienden in Vlaanderen.
Na de geboorte van zoon René Cyriel (1897) zou de familie de lente- en zomermaanden doorbrengen in Vlaanderen, te Afsnee bij Gent (vanaf 1899), waardoor Buysse verbonden bleef met het (ook Franstalige) literaire leven in Vlaanderen. Hij gaf echter voornamelijk uit bij Nederlandse uitgevers en trad toe tot de redactie van Groot Nederland, opgericht in 1903 door W.G. van Nouhuys en Louis Couperus. Met deze laatste bleef hij levenslang bevriend.
Buysse is steeds een groot reiziger geweest; hij bezat al vroeg een auto, waarmee hij vaak door Frankrijk reed, o.m. samen met zijn vriend, de schilder Emile Claus, op bezoek bij M. Maeterlinck. In Vlaanderen voelde hij zich als schrijver miskend. Een bredere, officiële, hulde kreeg hij pas in 1929, toen hij zeventig werd. Eind 1930 werd hij verkozen tot lid van de Koninklijke Vlaamse Academie voor Taal- en Letterkunde te Gent. Op 21 juli, enkele dagen vóór zijn overlijden (op 25 juli 1932 te Afsnee), wordt hem door Koning Albert de baronstitel verleend.